Los Reyes Católicos fueron desde el comienzo de su reinado decididos protectores de la cultura. Ya en las famosas Cortes de Toledo de 1480 se había legislado en este sentido, declarando exentos de todo pago de aduanas los libros que se introdujesen en España. También reglamentaron y fomentaron las Universidades, creándose nuevos centros de enseñanza en Sigüenza, Sevilla, Toledo y Santiago de Compostela. La iniciativa real fue secundada por los altos dignatarios de la Iglesia: el cardenal Mendoza fundaba el colegio de Santa Cruz, de Valladolid, en 1479, y el cardenal Cisneros, en 1503, la Universidad de Alcalá de Henares.
Por aquel entonces la reina Isabel daba ejemplo de amor al conocimiento y lo fomentaba en las clases altas. De tal manera que algunos nobles llegaron por el camino del estímulo real a obtener y desempeñar cátedras en Salamanca, que era en aquel tiempo una de las universidades más famosas de occidente.
Las damas españolas, imitando a la reina, que tuvo por maestro de latín al ilustre Nebrija (su nombre auténtico era Antonio Martínez de Jarava), se hicieron doctas también. Cabe destacar la figura de doña Beatriz Galindo, llamada "La Latina" por sus profundos conocimientos en este idioma.
Colaboradores fundamentales de la inflexible reina de Castilla fueron los rectores de su conciencia. El Inquisidor General fray Tomás de Torquemada fue su primer confesor. Cuando la reina tuvo que nombrarle sustituto eligió a fray Hernando de Talavera, cuyas virtudes y grandes merecimientos conocía. Le hizo presentarse ante ella y le expuso sus deseos de que tomase el cargo de confesor real en ese preciso instante.
Se cuenta que cierto día, después de la toma de Granada, erigiéndola en arzobispado, se designó para ocuparlo a don Pedro González de Mendoza. Esto motivó el disgusto del arzobispo de Toledo, don Alfonso Carrillo, que se sintió postergado al ver que no le tomaba la reina por consejero.
El arzobispo Carrillo había salvado a Isabel la Católica de situaciones difíciles. Ella lo sabía, y no dejó nunca de agradecérselo; mas para pedir consejo prefería acudir al arzobispo Mendoza. En vano trató Carrillo de persuadirla, y en vista de su fracaso, se enojó contra Isabel y lanzó la mortificante frase: "Yo he sacado a Isabel de hilar, y he de enviarla de nuevo a tomar la rueca".
Al saberlo, la reina católica, tuvo una réplica a la altura de las circunstancias:
-Yo respeto a don Alfonso como arzobispo; si bien no le temo como hombre. Y en unión de mi esposo he de probarle que no es tan fácil acabar conmigo.
Sabido es que don Alfonso Carrillo fracasó en sus planes y al final pidió el perdón real y siguió desempeñando su archidiócesis. Sin embargo, lo hizo ya oscurecido y sin el menor relieve.
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